Efficacy and safety of artemisinin combination therapy (ACT) for non-falciparum malaria: a systematic review

Visser, Benjamin J; Wieten, Rosanne W; Kroon, Daniëlle; Nagel, Ingeborg M; Bélard, Sabine; van Vugt, Michèle; Grobusch, Martin P

doi:10.1186/1475-2875-13-463

Malaria Journal

Table 1 Clinical trials of varying design that specifically report on the effectiveness of an artemisinin derivate combined with a blood schizonticide for the treatment of Plasmodium vivax, P. malariae, P. ovale or P. knowlesi malaria

From: Efficacy and safety of artemisinin combination therapy (ACT) for non-falciparum malaria: a systematic review

First author, year of publication	Country	Study design	Drug (days)	N	PCT (h)	FCT (h)	Cure rate									Statistical significance
							Day 1	Day 2	Day 3	Day 7	Day 14	Day 28	Day 42	Day 56	Day 63
*Plasmodium vivax*
Lon et al. 2014[50]^α	Cambodia	RCT, open label	DHA + PP (2)	32	8 h	16 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	91%	NR	NR	Day 42: P = 0.62
			DHA + PP (3)	28	8 h	16 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	96%	NR	NR
Liu et al.2013[44]^α	China	RCT, open label	AN (3)	127	26.0 h	26.9 h	80.3%	80.3%	100%	NR	NR	100%	98.4%	NR	NR	Day 42: p = 0.4496
			CQ + PQ (3 + 8)	128	37.4 h	39.8 h	40.6%	54.7%	100%	NR	NR	100%	96.1%	NR	NR
Leang et al. 2013[33]^β	Cambodia	CCT	DHA + PP	168	NR	NR	85.5%	100%	100%	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR
			CQ	211	NR	NR	18.9%	83.9%	98.2%	NR	NR	90.5%	NR	NR	NR
Pasaribu et al. 2013[51]^α	Indonesia	RCT, open label	AAQ + PQ (3 + 14)	167	<48 h	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR	91%	NR	NR	Day 42: p = 0.51
			DHA + PP + PQ (3 + 14)	164	<48 h	NR	NR	98.1%	NR	NR	NR	NR	94%	NR	NR
Sutanto et al. 2013[52]^α	Indonesia	RCT, open label	AS (6)	41	<72 h	NR	NR	NR	100%	100%	100%	39,0%	NR	NR	NR	NR
			DHA + PP + PQ (3 + 14)	39	<72 h	NR	NR	NR	94.9%	100%	100%	100%	NR	NR	NR
			QN + PQ (7 + 14)	36	<72 h	NR	NR	NR	97.2%	100%	100%	100%	NR	NR	NR
Hwang et al. 2013[28]^α	Ethiopia	RCT, open label	AL (3)	114	NR	NR	NR	100%	100%	NR	NR	91.1%	58.8%	NR	NR	Day 2: p = 0.006
			CQ (3)	107	NR	NR	NR	94%	99,1%	NR	NR	97,2%	68.4%	NR	NR	Day 28: p = 0.003
Senn et al. 2013[45]^α	Papua New Guinea	CT	AL (NR)	594	NR	NR	NR	NR	NR	99.8%	NR	97.8%	88%	NR	NR	NR
Mohapatra et al. 2013[41]NR	India	CT	AS (7)	60	48.2 h	47.8 h	NR	NR	NR	NR	NR	96.6%	NR	NR	NR	NR
Barber et al. 2013[46]NA	Malaysian Borneo	CT	AL + PQ (+AS)	43	48 h	24 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Abdallah et al. 2012[47]^α	Sudan	CT	AL + PQ (3 + 14)	38	NR	NR	94.7%	100%	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR
Eibach et al. 2012[32]^β	Guyana	CT	AL + PQ (3 + 14)	61	NR	NR	100%	NR	NR	NR	100%	97%	NR	NR	NR	NR
Phyo et al. 2011[34]^α	Thailand	RCT	DHA + PP (3)	248	NR	NR	63,7%	97,5%	100%	NR	NR	95,9%	NR	NR	45.1%	Day 1: p < 0.001
			CQ(3)	244	NR	NR	21,1%	84,1%	97.9%	NR	NR	90.2%	NR	NR	20.9%	Day 2: p < 0.001
																Day 28: p = 0.032
																Day 63: p < 0.001
Poravuth et al. 2011[39]^β	Cambodia, Thailand, India and Indonesia	RCT, Phase III	AS + PY (3) + PQ	228	23.0 h	15,9 h	NR	NR	NR	NR	99.5%	NR	NR	NR	NR	PCT: p < 0.0001
																FCT: p = 0.0017
			CQ (3)	228	32.0 h	23,8 h	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR
																Difference (95% CI)
																Day 14: -0.5 (-2,6-1,4)
Yohannes et al. 2011[29]^α	Ethiopia	CCT	AL (3)	88	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	81.0%	NR	NR	NR	Day 28: p = 0.0145
			CQ (3)	71	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	92.5%	NR	NR	NR
Awab et al. 2010[35]^α	Afghanistan	RCT, open label	DHA + PP (3)	264	NR	NR	91.3%	97.8%	NR	NR	NR	100%	NR	97.2%	NR	Day 1: p < 0.001
			CQ (3)	266	NR	NR	78.9%	97.0%	99,2%	NR	NR	100%	NR	91.1%	NR	Day 2: p = 0.59
																Day 56: p = 0.003
PiDan et al. 2009[25] (abstract only)	China	CT	AS (5)	30	16.3 h	38.3 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	Cure rate: 53,3% (AS) vs. 56.7% (AH). Day: NR
			AH (3)	30	23.8 h	38.5 h
Krudsood et al. 2008[53]^β	Thailand	RCT	(1)AS + PQ (5 + 5)	68	34.9 h	16.8 h	NR	NR	NR	NR	NR	85%	NR	NR	NR	Group 1 ≠ group 4 and group 5 (p = 0.004 and 0.003). Group 2 ≠ group 4 and group 5 (p = 0.015 and 0.014)
			(2) AS + PQ (5 + 7)	69	36.0 h	20.0 h	NR	NR	NR	NR	NR	89%	NR	NR	NR
			(3) AS + PQ (5 + 9)	66	35.7 h	14.5 h	NR	NR	NR	NR	NR	96%	NR	NR	NR
			(4) AS + PQ (5 + 11)	64	34.2 h	13.8 h	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
			(5) AS + PQ (5 + 14)	66	37.2 h	19.6 h	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
			(6) AS + PQ (5 + 7) double dose PQ	66	36.8 h	21.4 h	NR	NR	NR	NR	NR	96%	NR	NR	NR
Karunajeewa et al. 2008[38]^β	Papua New Guinea	RCT	AL (3)	39	1.4d	2.1d	NR	NR	NR	NR	NR	55.5%	45.5%	NR	NR	PCT: ACTs vs.
																CQ + SP: p = 0.05
			AS + SP (3)	51	1.1d	2.1d	NR	NR	NR	NR	NR	63.8%	51.3%	NR	NR	FCT: p > 0.05
			DHA + PP (3)	44	1.2d	1.9d	NR	NR	NR	NR	NR	84.2%	72.2%	NR	NR
			CQ + SP (3)	61	3.1d	2.3d	NR	NR	NR	NR	NR	58.8%	44.7%	NR	NR
Dao et al. 2007[42]^β	Vietnam	CT	AS + PQ (2 + 7)	28	14.2 h	18.6 h	NR	NR	NR	NR	NR	96.2%	NR	NR	NR	NR
Hasugian et al. 2007[54]^α	Papua, Indonesia	RCT	AAQ + PQ (3 + 14)	75	<48 h	<48 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	52%	NR	NR	Day 42: p < 0.001
			DHA + PP + PQ (3 + 14)	74	<48 h	<48 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	84%	NR	NR
Ratcliff et al. 2007[55]^α	Papua, Indonesia	RCT	AL (3)	141	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	43%	NR	NR	p < 0.0001
			DHA + PP (3)	147	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	86%	NR	NR
Krudsood et al. 2007[31]^α	Thailand	RCT	AL + PQ (3 + 14)	47	41.6 h	21.8 h	NR	NR	NR	NR	NR	97.4%	NR	NR	NR	PCT: p < 0.001
																FCT: p = 0.12
			CQ + PQ (3 + 14)	51	55.8 h	25.3 h	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
Kolaczinski et al. 2007[36]^α	Afghanistan	RCT	AS + SP (3 + 1)	94	NR	NR	94.4%	100%	100%	100%	100%	99%	76%	NR	NR	Difference (95% CI)
																Day 28: 3.3% (-2.3—9.8)
			CQ (3)	96	NR	NR	72.2%	97.8%	100%	100%	100%	96%	54%	NR	NR
																Day 42: 21.1% (7.2—34.0)
Yoda et al. 2005[26] (abstract only)	Thailand	CT	AS (5) + PQ (14)	42	36.7 h	14.6 h	NR	NR	NR	NR	NR	95.2%	NR	NR	NR	NR
Hamedi et al. 2004[48]^α	Thailand	CT	AS + PQ (5 + 14)	42	36.7 h	14.6 h	NR	NR	NR	NR	100%	95.2%	NR	NR	NR	NR
Karunajeewa et al. 2003[49]^α	Papua New Guinea	CT	AS (1)	5	NR	NR	80%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Silachamroon et al. 2003[56]^α	Thailand	RCT	AS (5)	157	39.3 h	21.2 h	NR	NR	NR	NR	NR	47.8%	NR	NR	NR	Day 28: p < 0.0001. AS + PQ (both) vs. AS(both)
			AS (7)	159	39.6 h	21.7 h	NR	NR	NR	NR	NR	52.2%	NR	NR	NR
			AS + PQ (5 + 14)	142	37.7 h	23.6 h	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
			AS + PQ (7 + 14)	157	38.8 h	21.6 h	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
Da Silva Rdo et al. 2003[57]^β	Brazil	CCT	(a) AS + PQ (1 + 7)	30	NR	NR	NR	96.7%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	PCT: AS faster than CQ (p < 0.01)
			(b) AS + PQ (1 + 7)	30	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
			(c) AS + PQ (1 + 7)	30	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	Cure rate: 92.3% (group A + B + C + G) vs. 80.2% (group D + E + F + H) P = 0.0372.
			(d) AS + PQ (1 + 5)	30	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
			(e) AS + PQ (1 + 5)	26	NR	NR	NR	96.2%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
			(f) AS + PQ (1 + 5)	28	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
			(g) CQ + PQ (1 + 7)	30	NR	NR	NR	76.7%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
			(h) CQ + PQ (1 + 5)	30	NR	NR	NR	60.0%	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Tjitra et al. 2002[37]^α	Papua, Indonesia	CCT	AS + SP (3 + 1)	22	1.1d	1.4d	NR	NR	NR	100%	89.5%	NR	NR	NR	NR	CQ vs. CQ + SP p = 0.046
			CQ + SP(3 + 1)	6	NR	NR	NR	NR	NR	NR	67%	NR	NR	NR	NR
			CQ (3)	9	NR	NR	NR	NR	NR	NR	11%	NR	NR	NR	NR
Phan et al. 2002[58]^α	Vietnam	RCT	AM (3)	113	24 h	16 h	NR	NR	NR	NR	77%	NR	NR	NR	NR	Day 28: p = 0.3
			CQ (3)	113	24 h	16 h	NR	NR	NR	NR	83%	NR	NR	NR	NR
Pukrittayakamee et al. 2000[59]^α	Thailand	RCT	AS (5)	20	38 h	14 h	NR	NR	NR	NR	36.8%	NR	NR	NR	NR	PCT:
			AH (5)	20	50 h	17 h	NR	NR	NR	NR	47.0%	NR	NR	NR	NR	CQ + PQ vs. AS p < 0.005
			PQ (14)	30	93 h	28 h	NR	NR	NR	NR	76.9%	NR	NR	NR	NR	CQ + PQ vs. QN, PQ and SP p < 0.001
			SP (1)	12	114 h	58 h	NR	NR	NR	NR	20%	NR	NR	NR	NR	CQ + PQ and MQ vs. others P < 0.017
			CQ (3)	30	65 h	31 h	NR	NR	NR	NR	71.4%	NR	NR	NR	NR
			QN (7)	22	98 h	31 h	NR	NR	NR	NR	35.3%	NR	NR	NR	NR
			MQ (1)	20	76 h	21 h	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR
			HT (1)	23	85 h	35 h	NR	NR	NR	NR	35.3%	NR	NR	NR	NR
			CQ + PQ (3 + 14)	30	65 h	30 h	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	NR
Li et al., 1999[30]NR	China	NR	AL (3) (higher dose)	36	33.5 h	22.3 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	PCT: p < 0.01
																FCT: p > 0.05
			AL (3) (lower dose)	41	30.5 h	22.3 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	Relapse rates Month 9: 84.9%, 78.8% and 22.9%
			CQ + PQ (NR)	55	44.9 h	25.0 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
Wilairatana et al., 1999[60]^α	Thailand	CCT	SP (1)	23	123.1 h	49.5 h	NR	NR	NR	NR	NR	40%	NR	NR	NR	AS + PQ vs. others P < 0.001
			SP + PQ (1 + 14)	23	96.8 h	43.2 h	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
			PQ (14)	23	85.1 h	37.7 h	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
			AS + PQ (3 + 14)	23	41.1 h	16.4 h	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
*P. ovale*
Same-Ekobo et al., 1999[61]NR	Cameroon	CT	AS (NR)	30	38.8 h	36.6 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
*Plasmodium malariae*
Borrmann et al. 2002[62]^α	Gabon	CCT	AS (3)	35	NR	NR	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR	83%	NR	Day 7: p < 0.0001
			Placebo (3)	23	NR	NR	NR	NR	NR	0%	NR	NR	NR	0%	NR	Day 56: p < 0.0001
Mixed, *Plasmodium ovale and* /or *Plasmodium malariae and/or Plasmodium falciparum*
Mombo-ngoma et al. 2012[8]^α	Gabon	CT	AL (3)	38	24 h	NR	82%	100%	NR	NR	NR	100%	NR	NR	NR
Mixed infections: *Plasmodium falciparum* and *Plasmodium vivax*
Tjitra et al. 2012[63]^α	Indonesia	RCT	AN (1)	401	13.3 h	28.0 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	96.3%	NR	NR	153 (38%) P.f., 158 (39%) P.v., 90 (22%)P.f./P.v.
			DHP (3)		11.3 h	25.5 h							97.3%
													(AM)
Smithuis et al. 2010[9]	Myanmar (Burma)	RCT, open label	AAQ	155	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	92%	NR	NR	90.6%	129 (16%) mixed infections P.f. and P.v.
			AL	162								99.4%			98.6%
			AS-MQ (fixed)	169								100%			100%
			AS-MQ (loose)	161								99.4%			98.7%
			DHP	161								100%			98.7%
Asley et al. 2005[64]	Thailand	RCT	DHP (3)	164	<48 h	<48 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	100%	45 of 499 patients (9%) with P.v. > Results for any malaria.
			DHP (1)	169	<48 h	<48 h									99.4%
			MQ-AS	166	<48 h	<48 h									95.7%
*Plasmodium knowlesi*
Barber et al. 2011[65]	Malaysian Borneo	CT	AL	109	48 h	24 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	1 patient with recurrent P.k. day 42	NR	NR	Total 130 P.k. patients. 23 (18%) of P.k. patient with follow up 26–41 days, no recurrences.
			AS-MQ	10
			(i.v. AS for SM)	36
William et al. 2011[66]	Malaysian Borneo	CT	AL	8	24 h	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR	NR
			AS (for SM)	6	48 h

Case-series and case-reports are not depicted.
^αSurvival analysis: preferred for statistical analysis of data on drug efficacy. The advantage of survival analysis is that it takes into account data on patients who were lost to follow-up or withdrawn from the study, in particular patients with reinfection.
^βPer-protocol analysis: in this method, all patients who cannot be evaluated (i.e. those withdrawn, lost to follow-up or reinfected after PCR correction) are removed from the denominator.

Back to article page

ISSN: 1475-2875

Contact us

Submission enquiries: journalsubmissions@springernature.com